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中国医学科学院中国协和医科大学皮肤病研究所
付国强 综述马鹏程 审校
摘要 雄激素性脱发的治疗是一个棘手的问题。随着对雄激素性脱发机理的深入研究,不断开发出新的治疗雄激素性脱发的药物。就国外最近的研究结果,按作用机理将各种药物分类综述。
雄激素性脱发(ＡＧＡ)为常见皮肤病,目前认为遗传因素和雄激素的共同作用是主要发病原因之一。早在40年代Ｈａｍｉｌｔｏｎ就认识到了遗传和睾酮与ＡＧＡ之间的关系[1]。近年来,随着分子生物学的不断发展,ＡＧＡ的发病机理,特别是雄激素与ＡＧＡ的关系更趋明了。雄激素与雄激素受体蛋白(ＡＲＰ)结合后会对真皮乳头与毛囊细胞之间的信号传导产生修饰作用,这将导致ＡＧＡ患者的终末毛囊向微型毛囊转变,从而引起ＡＧＡ[2,3]。5α还原酶有两个同功酶,即Ⅰ型5α还原酶和Ⅱ型5α还原酶。Ⅰ型5α还原酶主要分布于肝、肾和皮脂腺中,Ⅱ型5α还原酶主要存在于性腺组织和头皮的毛囊中[4]。5α还原酶的功能是把睾酮转变成二氢86国外医学皮肤性病学分册2000年第26卷第2期
附图 部分5α还原酶抑制剂的化学结构式睾酮[4,5],而二氢睾酮与ＡＲＰ的亲和力比睾酮大[5]。以上机理成为目前开发治疗ＡＧＡ药物的重要根据。另外,随着对米诺地尔生发机理的研究,也出现了一些钾离子通道开放剂。下面按作用机理将治疗ＡＧＡ的药物分类简述。一、5α还原酶抑制剂(见图)非那雄胺:为甾类化合物,是Ⅱ型5α还原酶抑制剂[4]。最初用来治疗前列腺疾病,商品名为保列治(Ｐｒｏｓｃａｒ,5ｍｇ/片)。最近美国ＦＤＡ通过了1ｍｇ/片的非那雄胺,专门用来治疗ＡＧＡ,商品名为柔沛(Ｐｒｏｐｅｃｉａ)[6]。非那雄胺在胃肠道吸收很好,生物半衰期为5～6小时[4]。通过肝脏代谢,经大小便排泄[4,7]。非那雄胺的主要作用是通过抑制前列腺产生二氢睾酮而使循环中的二氢睾酮浓度降低[3]。1ｍｇ的非那雄胺和5ｍｇ的非那雄胺对头皮中的二氢睾酮和睾酮及血清中的二氢睾酮的影响程度相似[6]。1553例ＡＧＡ患者(18～41岁),口服非那雄胺或安慰剂,1ｍｇ/ｄ,疗程1年,其中1215例患者继续第2年双盲试验。通过头发计数、患者和研究者双向评价及由专门小组比较前后照片对疗效做出综合评价。结果表明1ｍｇ的非那雄胺能促进头发生长,而对照组则继续脱发,Ｐ<0 001[8]。非那雄胺的治疗效果可能要在4个月后才显示出来,但至少要在使用24个月以后才能对该药做出评价。如果有效,应继续用药,否则会继续脱发,但未发现象米诺地尔那样停药后即快速掉发现象。该药外用无效[3]。非那雄胺的主要副作用是性欲减退,停用后可恢复正常[3,7]。在动物试验中发现非那雄胺有致畸作用,故不宜用于小儿或育龄妇女[5]。在短尾猴中,口服非那雄胺,并局部应用米诺地尔,结果比单一用药的毛发生长多[1]。Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ:化学结构类似于非那雄胺,其17位酰胺氮上的异丁基被2,5-二(三氟甲基)苯基替代,从而使该分子显示出电负性,增加了对5α还原酶的亲和力。口服24小时后该化合物可抑制血清二氢睾酮达90%以上,在促进男性ＡＧＡ患者的毛发生长方面可能比非那雄胺更有效,目前尚在进行临床试验[4]。ＷＯ9704002:非那雄胺的类似物,对5α还原酶的抑制活性类似于Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ,有治疗ＡＧＡ的前景,目前尚未开展临床试验[4]。依立雄胺:能选择性地非竞争性抑制Ⅱ型5α还原酶,该抑制作用的产生有赖于依立雄胺、5α还原酶和该酶的氧化型辅助因子(ＮＡＤＰ+)的三重复合体的形成[5]。男性口服依立雄胺0 4ｍｇ～160ｍｇ/ｄ,能使二氢睾酮水平下降,但对正常的睾酮无影响。它有治疗ＡＧＡ的潜在可能性[9]。盖屋棕榈:盖屋棕榈果的提取物,能抑制二氢睾酮的产生,促进头发生长。副作用为男性乳房女性化。在该提取物中加入有影响睾酮代谢另一活性成分Ｐｙｇｅｕｍａｆｒｉｃａｎｕｍ。该药的剂型为胶囊。推荐剂量为每天2～4粒,餐后分次服用[4]。Ｐ-1567:是系列5α还原酶抑制剂的先导化合物。目前正作为痤疮、ＡＧＡ和多毛症等治疗药物进行临床前试验[9]。反义增强疗法:这是一种蛋白质合成拮抗剂。这些分子由结合了2′,5′-ｏｌｉｇｏａｄｅｎｙｌａｔｅ(2-5Ａ)的标准反义分子组成,它们能激活2-5Ａ依赖性ＲｎａｓｅＬ,以迅速降解靶ｍＲＮＡ,受5α还原酶调节的ＡＧＡ是其治疗适应证之一。目前正处于临床前试验阶段[9]。锌:体外试验表明锌和其它一些阳离子能抑制Ⅰ型5α还原酶,这可能是通过非竞争性抑制睾酮与5α还原酶结合及减少辅助因子ＮＡＤＰＨ的形成的共同结果[5]。一些锌制剂在促进创伤愈合,治疗痤疮及促进毛发生长等方面有不尽相同的特性[4]。由于锌无致癌、致畸、致突变作用,故育龄妇女也可使用[5]。ＳＮＡ-4606:可预防包括ＡＧＡ在内的雄激素依赖性疾病,目前处在临床前研究阶段[9]。另外,还有一些正在开发的5α还原酶抑制剂,对治疗ＡＧＡ具有一定的潜在前景。其中,ＭＫ386是一种强效的Ⅰ型5α还原酶慢结合性抑制剂,体外试验发现15ｎＭ时,对离体皮脂腺中的5α还原酶活性抑制达50%;ＭＫ963和ＭＫ434的结构母体同非那雄胺,两者单次剂量100ｍｇ耐受性均良好,前者血清二氢睾酮的降低程度要比非那雄胺大;妥罗雄脲主要是Ⅱ型5α还原酶抑制剂,同其它抑制剂相比,它不会继发血中和前列腺中睾酮浓度的升高;ＦＫ143为非甾类非竞争性5α还原酶抑制剂。
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此外还有多重不饱和脂肪酸绿茶的主要成分表儿茶素-3-酸和表儿茶素-3-酸、苯并喹啉的系列三环化合物,如ＬＹ191704及苯甲酰氨基苯氧基丁酸的衍生物,如ＯＮＯ-3805等[5]。
二、ＡＲＰ阻断剂西咪替丁:通过与二氢睾酮竞争,表现出较弱的抗雄激素的作用。治疗ＡＧＡ时的剂量为300ｍｇ,5次/天,连服5个月或更久[10]。10例女性ＡＧＡ患者使用上述服法,有7例患者取得好转及显著好转的效果,该药的副作用为男性乳房女性化、阳萎、性欲降低等[1]。ＲＵ58841:该药是极有效的雄激素受体(ＡＲ)结合剂,形成的ＡＲ-58841复合体能有效地同头皮等部位的核受体结合并对ＲＮＡ聚合酶Ⅱ的活性有重要影响。动力学研究发现,该复合体是一个“混合”性抑制剂,它不仅能同配体结合,而且还显示出与ＡＲ调节域的变构结合的特性,这可能是治疗ＡＧＡ等皮肤疾病的一种新的抗雄激素疗法[11]。Ｕｎｏ等[12]用短尾猴ＡＧＡ模型对局部外搽该药与口服非那雄胺进行了对比。口服非那雄胺(1ｍｇ/ｋｇ/ｄ)后绒毛期毛囊向终末期毛囊转变的有12%,而外用5%ＲＵ58841组则为28%,且只治疗了2个月就诱发了大多数的头发生长。该药在治疗早期头发生长快速,头发变粗,变长,密度增加,但停药3个月后又开始脱发,长期使用该药则可维持疗效[13]。环丙氯地孕酮:该药在外周通过同ＡＲ结合出现强烈的对抗雄激素的作用,同时还有孕激素样作用,可维持正常释放的激素和促性腺激素水平。该药在欧洲被广泛用来治疗男性或女性ＡＧＡ等症。临床对照研究发现,100ｍｇ环丙氯地孕酮和30μｇ乙炔雌二醇合用,每天1次,对女性ＡＧＡ有显著疗效。但存在性欲减少,情绪波动,体重增加等副作用[10]。安体舒通:该药通过对细胞色素Ｐ450酶的调节,减少肾上腺产生睾酮,同时是二氢睾酮和ＡＲ结合的温和的竞争性抑制剂[10]。虽然目前对该药治疗ＡＧＡ的报道不多,但在每天50ｍｇ～200ｍｇ剂量时,主观症状得到了改善。由于该药会引起男性患者性欲降低、男性乳房女性化,故不宜治疗男性ＡＧＡ[1]。伊诺特隆乙酸酯:该药竞争性与ＡＲ结合[14],局部应用有效而没有任何系统性抗雄激素效应[1]。11-α-羟孕酮:局部用药,通过阻断毛囊中的ＡＲ而促进毛发生长,目前尚无全身性副作用的报道,已在德国上市[15,16]。
三、抗雄激素类药地塞米松:该药一般用来抑制肾上腺和卵巢的雄激素的产生。口服剂量为0 25ｍｇ～0 75ｍｇ,1次/晚。虽然该药对一些患者的头发生长有改善作用,但尚未做权衡其有效性和长期服用后引起的多种副作用利害关系的大规模临床试验[10]。氟他胺:为非甾类药物,在单独(250ｍｇ,每天3次)或与口服避孕药联合使用时,具有抗雄激素样作用,但要确定它对女性ＡＧＡ毛发生长的疗效尚需做进一步的试验[10]。四、钾离子通道开放剂米诺地尔:该药用来治疗ＡＧＡ已有10余年历史,其作用机理尚不完全清楚[4]。研究表明,米诺地尔的促进头发生长作用不一定是通过扩血管作用造成的[17]。米诺地尔能增加毛囊上皮细胞的增殖和分化。米诺地尔硫酸盐是刺激毛发生长的活性代谢物,它在毛囊中的转变程度比表皮和真皮高。它是钾通道激活剂,增加钾离子的通透性,而阻止钙离子流入细胞内,结果导致细胞质中游离钙离子浓度下降。而有钙离子存在时,表皮生长因子会抑制毛发生长[4,7]。2%的米诺地尔溶液在美国为非处方药,男女均可适用。近来美国ＦＤＡ通过了只适用于男性ＡＧＡ的5%的米诺地尔(非处方药)[4]。据报道,女性使用5%的米诺地尔可能会导致严重的脸部和四肢多毛症[18]。米诺地尔对于治疗轻到中等程度的ＡＧＡ虽有一定疗效,但停用后仍将继续脱发,需要继续使用才能维持疗效[3]。二氮嗪:为钾离子通道开放剂[19],临床用3%二氮嗪局部治疗了60例ＡＧＡ,25%患者长出一些终末发[1]。五、雌激素类口服避孕药:主要有地索高诺酮、左旋甲基炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、肟炔诺酯、双醋炔诺醇和醋酸炔诺酮等,常用来治疗女性ＡＧＡ,治疗6～12个月后头发会有所改善。选择含孕激素成分的避孕药时必须注意某些孕激素有雄激素样作用[10]。雌激素:只在某些情况下适合女性患者使用,可口服或外用。育龄妇女口服含雌激素的避孕片,绝经妇女可选用雌激素替代[20]。六、其它维Ａ酸:它通过ｈｏｍｅｏｂｏｘ基因蛋白ＨｏｘＣ8和ＨｏｘＣ6在毛发生长过程中,特别在毛囊的形成和分型方面起着重要的作用。维Ａ酸在细胞核内同细胞内的维Ａ酸结合蛋白结合,诱导蛋白合成和细胞更替。对56例ＡＧＡ患者进行了研究,外用0 025%的维Ａ酸能使58%的患者长出新发。考虑到维Ａ酸有增加经皮吸收的作用,故把0 025%的维Ａ酸和0.5%的米诺地尔联合使用,结果约66%的患者长出新发,而安慰剂组长新发者约为零[21]。由于两药存在配伍禁忌,故在联合应用时需分开使用,米诺地尔每天2次,维Ａ酸每天1次[2]。6
很有价值的一篇文章，比较全面。
偶现在的治疗方案，在这篇文章里找到了理论佐证。
楼主难道不能重新排一版吗？看这乱糟糟的。
楼主的文采可真让人佩服，看了半天也没看懂，能在简练点发表一下吗？
三楼的也真是的
这么好的文章还看不懂，顶一下，虽然是转的贴，难得有这么好的文章了
而且相当专业
帖子确实不错，协和也是相当有权威的医疗机构。
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